曾国藩命褚汝航为水军统领，塔齐布为陆军先锋，率大小船舰240艘，水陆大军17000人，挥师东下，3月，岳州战事不利。
4月，在靖港水战中又被太平军石祥贞部击败，曾国藩愤而投水自尽，幸被幕僚章寿麟所救。
因战事不利，曾国藩得旨革职，此时，塔齐布与守备杨载福、知县彭玉麟带领陆军攻克湘潭，7月25日，曾国藩重整水陆各军后，出师攻陷岳州。
击杀太平军曾天养，并攻克城陵矶，因功赏三品顶戴，10月14日，取武昌、汉阳，因功赏二品顶戴，署湖北巡抚，赏戴花翎。
因曾国藩努力推辞，而赏兵部侍郎衔，12月2日，攻陷田家镇，杀敌数万，焚舟五千，进围九江，因调度有方，赏穿黄马褂。
咸丰五年2月12日夜，石达开总攻湘军水营于湖口，烧毁湘军战船100余艘，曾国藩跳船得免，座船被俘，“文卷册牍俱失”。
曾国藩愤怒至极，打算策马赴敌以死，罗泽南、刘蓉力劝乃止，曾国藩派李孟群、彭玉麟、胡林翼支援武昌，而自己亲自到江西招兵造船。
7月，塔齐布卒于军营，赶往九江，统帅他的部队，8月，收复湖口，9月，补授兵部右侍郎。
咸丰六年，石达开进攻江西，坐困南昌，这时罗泽南卒于军营中，彭玉麟走千里杀入重围至南昌助守。
9月2日，洪秀全与杨秀清内讧，史称天京事变，南昌解围，10月，在长募勇组建吉字营入援江西。
咸丰七年2月20日，其父去世，偕弟曾国华回籍奔丧，7月，两次上疏，请求在家终制，获咸丰帝准许，在当年建“思云馆”。
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