鼬加入晓组织后与雾隐村的叛忍，忍刀七人众之一的枇杷十藏组成了搭档共同干活，在一次潜入水之国的任务时被四代水影矢仓追击，十藏为了保护鼬而受了重伤，鼬使出了天照秒杀了尾兽化的矢仓，而十藏也因伤势过重而死亡。
在一次单独行动中被当时还属于晓组织的大蛇丸盯上欲夺其身体，但大蛇丸最终不敌鼬的幻术而落败，迫使大蛇丸离开晓组织。之后参与了对飞段的劝说，并与和十藏同样来自雾隐村的叛忍，忍刀七人众之一的干柿鬼鲛组成搭档。
受到天道佩恩的命令后与鬼鲛、蝎一同来到岩隐村对迪达拉进行劝诱，并与迪达拉展开一对一的战斗，使用幻术轻松制服了迪达拉。
由于晓组织的命令，鼬与鬼鲛负责捕捉九尾的任务，曾与鸣人、卡卡西等人交手。
在大蛇丸毁灭木叶计划中三代目火影使用尸鬼封尽而牺牲，宇智波鼬和鬼鲛以刺探木叶情报为由（其实是为了警告团藏不许对宇智波佐助出手）进入木叶村与旗木卡卡西等人第一次交战，并对卡卡西使用月读，使卡卡西精神崩溃，（昏迷了一个月之久）并刺激盲目对自己复仇的佐助最终导致佐助叛逃出村投奔大蛇丸，追求力量。之后使用天照逃出了自来也通灵的大蛤蟆的胃中。
疾风传前篇中，在风影我爱罗被迪达拉和蝎抓走并抽走一尾时为了拖延时间，鼬与卡卡西，漩涡鸣人等人再次交战，由于不是本体，最后被鸣人等人击败。
鸣人在追踪佐助的途中遇到了宇智波鼬，宇智波鼬对鸣人施展幻术，在幻术中知道鸣人带回佐助的决心，决定将这件事托付给鸣人，同时将带有止水左眼的乌鸦放入了鸣人体内，准备一旦佐助杀死自己后堕落，企图对木叶进行报复时必会与鸣人交战，为了追求强大的力量，佐助一定会移植自己的万花筒写轮眼，到那个时候乌鸦就会出现，对佐助施展别天神·守护木叶，强行改变佐助的意志。
佐助杀死大蛇丸后成立了鹰小队，目的是杀死宇智波鼬。在身患重病，身体濒临极限的情况下，鼬与佐助约定。三日后与佐助交战，在战斗中，鼬根本没有将佐助置于死地的想法，他早已想到了佐助会如何应对自己，只是为了令佐助摆脱大蛇丸的咒印束缚而假装要挖其眼睛，临死前他将佐助逼到了极限，在佐助的杀手锏-麒麟放出来后使用须佐能乎成功抵挡了这一招，之后佐助精疲力竭，体内的大蛇丸趁机占据佐助的身体，刚好正中了鼬的下怀，遂用十拳剑将大蛇丸成功封印，之后用天照烧死了大蛇丸化身的白蛇。（至此，此战的大蛇丸死亡，但大蛇丸的细胞仍然存在）之后微笑着点了下弟弟的额头，并且请求佐助最后一次原谅他。
他是为了向死在自己手中的宇智波族人赎罪和维护宇智波一族最后的名誉而选择背负一切死在佐助手中，鼬不仅在佐助的眼中设置了转写封印天照来防范斑（宇智波带土）的目的，而且微笑着死在了佐助面前，让佐助达成了开启万花筒写轮眼的条件。
鼬死后，眼睛被追求力量的弟弟佐助移植而形成新的永恒万花筒写轮眼。
第四次忍界大战时期，鼬被药师兜用“秽土转生”复活，和被秽土转生复活的长门一起行动。在战场上与鸣人相遇，借助之前交给鸣人的力量“守护木叶”脱离了秽土转生的控制，询问鸣人佐助的动态并安心地把佐助托付给鸣人，并且帮助鸣人和奇拉比封印了长门。面对获得了力量开始想要靠自己解决一切的鸣人，他告诫鸣人：“并不是成为火影的人就会被大家所认可，而是被大家所认可的人才能成为火影。”成为了鸣人又一位人生导师。
之后鼬决定亲自去阻止秽土转生，在路上与佐助相遇，被佐助问到关于自己的真相。后来鼬和佐助联手在洞穴中对抗兜，兄弟羁绊再现。兜一直在挑拨佐助与鼬之间的关系，希望佐助站到自己这边来，鼬叫佐助不要听兜的，并说了最感人肺腑的一句话“不论村子有多么黑暗，有多少矛盾，我都是木叶的宇智波鼬”。
在战斗中，鼬向兜施展了与“伊邪那岐”对应的另一个究极瞳术——决定命运的“伊邪那美”，使兜陷入永恒轮回的命运之中、同时鼬也希望能够通过伊邪那美拯救兜的命运，并利用幻术月读得知解除秽土转生的方法，因而解除了秽土转生。在秽土转生即将解除之际，鼬对佐助说“不论你选择什么样的道路，我都一直深爱着你”，之后灵魂升天。
可以说，前期的鼬，由于太过于聪明。从而导致了自身的太过于超前，让整个族人，都是不知不觉，依靠着他们，试图掌控整个木叶。
但也正是因为这个，才导致了他们的变化，变得越发的难以忍受。
不过，成也鼬，败也鼬，只能说鼬这个人的魅力，还是远远大于他那个时候所犯下的错事吧。
在说了，如果没有他的帮助的话，可能其余人，就会越发的无聊了~我们的二柱子，也是不可能有着对于鼬的仇恨，做出那么多的事情。
而与鼬同名的，则是有着同样天才之名的止水。
宇智波止水，火之国木叶隐村宇智波一族的天才忍者，年幼时他与宇智波鼬是挚友，有着比鼬更强的瞳术天赋。实力强大，擅长使用幻术和瞬身术，以“瞬身止水”之名威震天下。拥有最强幻术·别天神，被称为“最强幻术忍者”、“宇智波一族的天才”。他身为宇智波镜的后代，不仅是宇智波鼬的导师，同时也是宇智波鼬的挚友。
在宇智波一族计划发动哗变的前夕，止水计划用别天神阻止宇智波的zhèng • biàn。但在计划实施前被志村团藏偷袭，失去右眼。为了避免别人为了抢夺他的左眼而引发争斗，同时也为了帮助宇智波鼬开启万花筒写轮眼。他将眼睛和最强幻术“别天神”托付给鼬，最后跳下南贺河自尽而亡。